Doğal polimerler, biyolojik olarak üretilen ve benzersiz işlevsel özelliklere sahip olan polimerler. Proteinler (örneğin kollajen, jelatin, elastin, aktin, vb), polisakkaritler (selüloz, nişasta, dekstran, kitin, vb) ve Polinükleotidler (DNA ve RNA) başlıca doğal polimerler. Yaşayan organizmaların karmaşık yapılarından dolayı üretim maliyetleri yüksek ve yeterince büyük ölçeklerde üretilememeleri, karşılaşılan başlıca sorunlar. Doğal polimerler, sahip oldukları işlevsel özellikler nedeniyle değişik kullanım alanlarına sahipler. Kalınlaştırıcı, jel yapıcı, bağlayıcı, dağıtma ajanı, kayganlaştmcı, yapıştırıcı ve biyomalzeme olarak kullanılabiliyorlar.
Doğal polimerlerle ilgili olarak öncelikle çözüme kavuşturulması gereken sorun yeni ürünlerin sentezlenmesinin araştırılması. Öte yandan, doğal polimerler nanoteknolojide ve biyomimetik (doğayı taklit eden) malzemelerin sentezlenmesinde anahtar rolü oynamakta ve lipid tübüller (yağ borucukları) ve protein lateksler gibi biyopolimerik yapıların geliştirilmesi, doğal polimerlerle ilgili pazar şansını önemli oranda yükseltmekte. Doğal polimerler özellikle spesifik uygulamalarda ihtiyaç duyulan boşlukları doldurmakta, ancak bazı sentetik polimerlerin çok ucuza üretilebilme şansı doğal polimerlerin kullanımını etkilemekte. Fermentasyon ve saşaştırma teknolojilerinde elde edilen gelişmeler ve ucuz doğal hammaddelerin sağlanması sonucu, petrol bazlı sentetik polimerlerin yerine doğal polimerlerlerin kullanımı olanaklı duruma gelecek.
Doğal polimerler, biyomalzeme alanının vazgeçilmez kaynakları. Biyolojik ortamdaki makromoleküllerin benzeri veya aynısı olduklarından, canlı vücuduyla temas ettiklerinde zehir etkisi, iltihaplanma gibi istenmeyen reaksiyonlar vermezler. Ancak, elde edildikleri kaynağa bağlı olarak bileşimlerinin değişmesi, yüksek sıcaklıklarda bozunmaları ve bu nedenle şekillendirilmelerindeki güçlük ve tüm bunların ötesinde immünojenik olmaları (bağışıklık tepkisine yol açmaları) önemli dezavantajları. Enzim varlığında yapılarının bozunması, yani biyobozunur oluşlarıysa geçici uygulamalarda kullanılan biyomalzemeler açısından avantaj.
Kollajen ve Jelatin
Bütün canlılarda hücreler dokuları, dokular sistemleri, sistemlerse organları ve organ sistemlerini oluşturur. Bu bütünlüğün sağlanmasında organizmada geniş bir alanı kapsayan, bağ doku olarak adlandırılan yapı rol alır. Bağ dokuyu oluşturan hücreler, metabolizma ürünlerinin büyük çoğunluğunu sentezden sonra hücre dışı (ekstraselüler) aralığına salarlar. Bu sentez ürünleri olarak kollajen, elastin ve proteglikanlar sayılabilir.
Kollajen (collagen) kelimesi Yunanca iki kelimenin türevinden gelir; ‘kolla’ ve ‘gennan’. ‘Kolla’ zamk/tutkal anlamında olup, ‘gennan’ yapan/oluşturan anlamındadır. Kollajen kaynatıldığı zaman tutkal oluşturan doku bileşimi olarak tanınmış ve bu şekilde adlandırılmış. Pliny, M.Ö. 50’lerde Romalıların yaptığı zamkı “zamk, boğa derilerinin pişirilmesidir” olarak belirtmiş. Son yapılan çalışmalarda yapısal olarak 19 farklı kollajen molekülü ve bunları kodlayan gen bilgileri belirlenmiş. Bunlara ek olarak, 10 proteinin de kollajene benzer yapıda olduğu kabul edilmekte. İnsan vücudunda yer alan kollajenlerin büyük çoğunluğunun ekstraselüler (hücre dışı) lifimsi ya da ağ benzeri (network) yapıda olduğu bilinir.
Kollajen, suda çözünmeyen, yüksek gerilim gücüne sahip bir protein ve bağ dokusu ile tendonlarda fibroblastlar, dişte odontoblastlar kollajen sentezleyen özelleşmiş hücreler olarak bilinmekte. Vücutta bağ dokunun ana bileşeni olan kollajen, toplam vücut proteinlerinin yaklaşık 1/3’ünü oluşturur. Kollajen, kıkırdakta % 50, korneada % 68, deride % 74 oranında bulunuyor. Kollajenin yapısında % 35 oranında glisin, % 11 oranındaysa alanin bulunur. Bu nedenle de betakeratine benzer. Kollajen, diğer proteinlerden farklı olarak % 12 oranında prolin ve % 9 oranındaysa hidroksiprolin içerir.
Kollajen invivo koşullarda enzimatik olarak düzenlenen basamaklı polimerizasyon reaksiyonuyla sentezlenir.
Lifimsi, alfaheliks yapı, kollajene yüksek gerilme ve direnç sağlar. Kollajen moleküllerinin gerilme ve sıkışmaya karşı dirençli olmaları, bu grup proteinlerin biyolojik fonksiyonları açısından oldukça önemli. 1 milimetre çapındaki kollajen, 10 kilogram yükü taşıyabilecek dirençte olur. Temel birim olan bir kollajen molekülü 360.000 Dalton molekül ağırlığında, 1.5 nanometre çapında ve 280 nanometre uzunluğunda ve üç polipeptit zincirinin heliks şeklinde bir arada sarmal yapmasıyla oluşur. Bilinen en uzun proteindir. Tropokollajen makromolekül düzeyde bir monomer olarak düşünülür. Jelatinse kollajen molekülünün bozulmuş bir biçimi olarak bilinir
Kompozitler
Dokular genel olarak sert ve yumuşak dokular olmak üzere iki gruba ayrılır. Sert dokulara örnek olarak kemik ve diş, yumuşak dokulara örnek olaraksa kan damarları, deri ve bağlar verilebilir. Yapısal uyumluluk düşünüldüğünde, metaller ya da seramikler sert doku uygulamaları için, polimerlerse yumuşak doku uygulamaları için seçilebilir. Metaller ve seramiklerin “elastik modül” ile tanımlanan sertlik dereceleri, insan vücudundaki sert dokulara oranla 1020 kat daha fazla olur. Ortopedik cerrahide karşılaşılan en önemli problemlerden biri, kemikle metal ya da seramik implantın sertlik derecesinin birbirini tutmaması. Kemik ve implanta binen yükün paylaşılması doğrudan bu malzemelerin sertliğiyle ilgili. İmplantın sertlik derecesinin, temasta olduğu dokularla aynı olacak şekilde ayarlanması, kemikte oluşacak deformasyonları engeller. Kullanımdaki tüm bu olumsuzlukları ortadan kaldırmak amacıyla, işlerle güçlendirilmiş polimerik malzemeler, yani polimer kompozitler alternatif olarak sunulmakta.
“Kompozit”, farklı kimyasal yapıdaki iki ya da daha fazla sayıda malzemenin, sınırlarını ve özelliklerini koruyarak oluşturduğu çok fazlı malzeme olarak tanımlanabilir. Dolayısıyla kompozit malzeme, kendisini oluşturan bileşenlerden birinin tek başına sahip olamadığı özelliklere sahip olur. Kompozit malzeme, “matris” olarak adlandırılan bir malzeme içerisine çeşitli güçlendirici malzemelerin katılmasıyla hazırlanır. Matris olarak çeşitli polimerler, güçlendirici olaraksa çoğunlukla cam, karbon ya da polimer, bazen de mika ve çeşitli toz seramikler kullanılır.
Kompozitler, yüksek dayanıma ve düşük elastik modülüne sahip olduklarından, özellikle ortopedik uygulamalar için öngörülüyorlar. Ayrıca, kompozit malzemenin bileşimi değiştirilerek, implantın vücuttaki kullanım alanlarına göre mekanik ve fizyolojik şartlara uyum sağlaması kolaylaştırılabilir. Açıkça görülüyor ki, kompozit malzemeler, homojen malzemelere oranla, yapısal uyumluluğun sağlanması açısından daha avantajlılar. Polimer kompozitlerin sağlayabileceği diğer üstünlükler, korozyona direnç, metal yorgunluğunun ve metal iyonlarının salımının görülmemesi ve kırılganlığın azalması. Metal iyonları örneğin nikel ve krom salımı implantı zayışatmaktan başka, alerjik reaksiyonlara da neden olur. Kompozitler, ortopedi ve diş hekimliği uygulamaları dışında, yumuşak doku implantı olarak da kullanılırlar.
Polimer kompozitler manyetik özellik taşımadıklarından, manyetik rezonans (MRI) ve tomogra
Kitin ve Kitosan
Kitin; uzun ve doğrusal yapıya sahip bir polisakkarit. Yapısı, selülozaçok benziyor. Kitin, genel olarak yengeç, karides, midye gibi bazı deniz kabuklularının, istiridye kabuğu, mürekkep balığı iskeleti gibi bazı deniz yumuşakçalarının ve sinek, çekirge, örümcek gibi bazı böceklerin kabuklarında yer alıyor.
Kitinin ticari olarak kullanımı, beraberinde bulunan proteinlerin uzaklaştırılmasındaki güçlükler nedeniyle sınırlı kalıyor. Kitin ve xantat karışımları lif şeklinde çekilebiliyor, bu nedenle de tekstil endüstrisi için potansiyel bir malzeme olarak görünmekte. Kitinin, heparin ile olan ilişkisi nedeniyle kitin sülfatlar kan pıhtılaşmasını önleyici (antikoagülan) olarak kullanılıyor.
Kitosan, kitinin alkalin deasetilasyonu ile elde edilen amorf yapıda bir poliaminosakkarit ve doğal olarak meydana gelebilen birkaç katyonik polielektrolitten biri. Kitosan üretiminde hammadde olarak kitin kullanılıyor ve Japonya ve ABD’de ticari olarak üretiliyor. Şonac ticari adıyla yengeç kabuklarından üretilen kitosan polimerinin 2000 yılı üretimi 1250 ton/yıl. Bir kilogramının üretim maliyeti ürün kalitesine ve üretim prosesine bağlı olarak 6 ile 32 Amerikan doları arasında değişmekte.
Biyomalzemelerin çok miktarda ve çeşitte kullanıldığı alanlardan biri de diş hekimliği. Biyomalzemeler dolgu maddesi, diş implantı olarak ve diş dokusunun yeniden oluşturulmasında etkinler.
Diş dolgu malzemeleri: Diş çürüğü, tüm dünyada en yaygın görülen bir enfeksiyon hastalığı. Diş çürükleri veya travmatik nedenlerle hasara uğramış diş sert dokularını onarmak için, çeşitli dolgu malzemeleri kullanılmakta. Arka dişlerin restorasyonunda en sık kullanımı olan dolgu malzemesi, “amalgam” adı verilen bir alaşım. Amalgam, yüz yılı aşkın bir süredir kullanılmakta. Bakır, gümüş, kalay ve çinko’dan oluşan amalgam tozunun civa ile karıştırılması sonucu hazırlanan sert ve dayanıklı bir malzeme. Estetik olmaması ve civa içermesi, başlıca olumsuz yanları. Özellikle, son yıllarda amalgamın içerdiği civanın çevresel etkileri önem kazanmış durumda. Civanın doğa için zararlı bir atık olması, bazı Kuzey Avrupa Ülkeleri’nde amalgam kullanımını büyük ölçüde kısıtlamış bulunuyor. Ancak, tüm tartışmalara karşın, diş dolgusunda kullanılan amalgamdaki civanın sistemik toksik etkisi gösterilebilmiş değil.
Son 40 yıldır, dişin doğal rengindeki estetik dolgu malzemelerinin geliştirilmesi için büyük çaba harcanmakta. Bu türün ilk malzemesi, BisGMA (Bis fenol Aglisidil dimetakrilat) esaslı organik matris içerisine camesaslı doldurucu parçacıkların katılmasıyla hazırlanmış ve “kompozit rezin” adıyla kullanıma sunulmuş bulunuyor. Bu kompozit dolgu malzemeleri, içerdikleri başlatıcılar sayesinde, 460480 nm dalga boyundaki görünür ışık (mavi ışık) ile çok kısa sürede polimerleşerek sertleşirler.
Ancak, polimerleşme sonucu malzeme büzülebilmekte, bu da dolgunun kenarlarında mikro düzeyde açıklıklara neden olmakta. Kompozit araştırmalarında geleceğe yönelik en önemli hedef, büzülme göstermeyen, hatta genleşen monomerlerin geliştirilmesi. Bazı deneysel çalışmalar olmakla birlikte, tüm bunlar ticari olarak piyasaya sunulmaktan çok uzak.
Polimerizasyon büzülmesinin görece az olduğu öne sürülen bir diğer dolgu malzemesiyse, “ormoser” adı verilen organik olarak değiştirilmiş seramiklerdir. Ormoser kompozit, inorganikorganik kopolimerler ve inorganik silanlanmış doldurucu parçacıklar içerir.
Estetik kompozit rezinler günümüzde hem ön, hem de arka dişlerin restorasyonunda yaygın olarak kullanılmakta. Bunlar dayanıklı ve sert malzemeler. Çeşitli yapıştırıcı malzemeler (adezivler) ile mine ve dentin dokusuna mekanik olarak bağlanırlar. Bu bağlanmayı kolaylaştırmak için, mine dokusuna ilk olarak fosforik asit uygulandı. Fosforik asit, mineyi demineralize ederek yüzeyinde pürüzler ve girintiler oluşturur. Daha sonra uygulanan yapışkan malzeme bu girintilere sızarak tutunmayı sağlar. Kompozitlerin mineye yaptığı bağ, oldukça dirençlidir. Mineye bağlanmadaki bu başarıya karşın, dentin, gerek organik içeriğinin fazla olması, gerekse su içermesi nedeniyle dolgu malzemelerinin bağlanması için çok elverişli bir doku değil. Son yıllarda geliştirilen çift fonksiyonlu yapıştırıcı malzemeler sayesinde nemli dentine yapışma başarılı sonuçlar vermiş bulunuyor. Bu malzemeler, hem hidrofilik (suyu seven), hem de hidrofobik (suyu iten) gruplara sahipler.
En son gelişmelerse dentin ve mine dokusuna asit ön uygulaması yapmaksızın doğrudan asidik içerikli yapıştırıcıların uygulanması. Bu uygulama işlem basamaklarını azalttığından giderek daha fazla kabul görmekte. Hekimler daha basitleştirilmiş, tek uygulamalı ürünlerin kullanımını tercih ediyorlar. Hedef, herhangi bir yapıştırıcıya gerek kalmadan diş dokusuna kendiliğinden bağlanan dolgu malzemelerini geliştirmek.
Diş İmplantları: İnsanlarda en sık gerçekleştirilen cerrahi işlem, diş çekimi. Tüm dişleri çekilmiş olan bireylere tam protez yapılırken bazı dişleri eksik olan hastalara sabit (hasta tarafından takılıp çıkarılamayan) veya hareketli protezler uygulanabilir. Kuşkusuz sabit olan tipteki protezler hastalar tarafından daha fazla tercih edilir. Ancak dayanak olarak kullanılabilecek arka dişler bulunmadığında veya dişsiz bölgenin çok uzun olduğu durumlarda sabit protez yapılamaz. Böyle durumlarda çene kemikleri içine veya üzerine yerleştirilen implantlar daha sonra yapılacak protezlere dayanak sağlarlar.
Diş implantlarının temel olarak iki tipi olur; 1) SSubperiosteal ((Periost altına yyerleştirilen) iimplantlar: Kısmen veya tamamen dişsiz çenelerde kullanılırlar. Kök şeklindeki veya plaka şeklindeki kemik içi implantların yerleştirilmesi için elverişli kemik kalınlığının olmadığı bölgelerde tercih edilirler. Periost (dişin çevresindeki dokular) altı implantlar, kobaltkrommolibden alaşımından yapılırlar. Bu implantların hazırlanması için öncelikle kemik yüzeyinin ölçüsü alınır veya özel bir sistemle bilgisayarda modeli oluşturulur. Kemik üzerine oturan bu implantların üzeri yeniden periost ile kaplanır. İmplant üzerindeki özel çıkıntılar, daha sonra uygulanacak protez ile bağlantıyı sağlayarak protezin sabitlenmesini gerçekleştirir.
2) Endosteal (kemik içi) implantlar: Bunlar kemik içine yerleştirilen implantlardır. İki şekilde olabilirler; a) Plaka tipi, b) Kök tipi.
Periodontal Rejenerasyon: Periodonsiyum; dişeti, alveol kemiği, periodontal ligament ve sementten oluşan, dişi destekleyen bir yapı bütünüdür. Bu kompleksi etkileyen hastalıklar da genel olarak ‘periodontal hastalıklar’ olarak isimlendirilir. Periodontal hastalıklar nedeniyle periodonsiyumun hasara uğraması ve sonuçta da dişlerin kaybedilmesi hem işlevsel, hem de estetik açıdan önemli bir sorun oluşturur. Geleneksel periodontal tedavi sonrası, klinik olarak bir miktar dişeti çekilmesi, cep derinliğinde azalma ve ataçman kazancı izlenmiş ve sonuçta periodontal dokuların yeniden oluşturulmasından çok, tamir olayının gerçekleştiği gözlenmiştir. Ancak yapılan tedaviler sonrası ulaşılmak istenilen ana hedef, kaybedilmiş periodontal desteğin yeniden elde edilmesi ve yaralanan dokunun yeniden yapılanması, yani periodontal rejenerasyon (dişeti dokusunun yeniden oluşturulması). Bu amaçla yönlendirilmiş doku rejenerasyon tekniği, kemik greftleri (yamaları) ve her gün gelişmekte olan çok çeşitli biyomalzemeler kullanılmakta.
Yönlendirilmiş doku rejenerasyonu (YDR) tekniğinde, bariyer olarak kullanılan zar epitel dokunun köke doğru üremesini engelleyip, rejenerasyon için gerekli periodontal ligament hücrelerinin iyileşme alanında çoğalmasını sağlar. Bu amaçla rezorbe olabilen (vücut içerisinde parçalanıp yok olabilen) veya olmayan zarlar kullanılmakta. Rezorbe olmayan zarlardan en yaygın olarak kullanılanı politetraşoroetilen (PTFE) (ticari adı GoreTex®)’dir. PTFE’nin titanyum ile güçlendirilmiş olanları da bariyer altında daha geniş bir alan gerektiği durumlarda kullanılmak üzere geliştirilmiş bulunuyor. PTFE’nin yanı sıra, çok ince yarı geçirgen silikon bariyerler de kullanılmakta. Emilmeyen zarların, emilen zarlara göre en büyük dezavantajı, zarı uzaklaştırmak için ikinci bir cerrahi müdahalenin gerekmesidir. Emilen zarlar arasında en yaygın olarak kullanılan gruplardan biri kollajen temelli olanlar. Bunlar temel olarak tip I ve III kollajenden oluşmakta, sığır veya domuzların tendon veya derilerinden elde edilmekte. Biomend®, en yaygın olarak kullanılan kollajen esaslı zarlardan olup sığır aşil tendonundan elde edilmekte ve tip I kollajenden oluşmakta. Zar üzerideki gözeneklerin genişliği 0.004 mikron, emilme süresiyse 67 hafta. Polilaktik ve poliglikolik asit esaslı polimerlerden oluşan zarlar da, emilebilen zarların diğer önemli grubunu oluşturmakta. Resolut® ve Atrisorb® bu grupta en yaygın olarak kullanılanlar olup, 48 hafta içinde emiliyorlar. Guidor®, Vicryl®, Epiguide®, bu grubun diğer üyeleri. Bariyer zarlarla birlikte veya tek başına, çeşitli kemik greft malzemeleri de kullanılmakta. Bunlar arasında en ideali, hastanın kendisinden elde edilen otojenöz greftler olmasına karşın bu her zaman mümkün olmadığından başka insanlardan elde edilip çeşitli işlemlerden geçirildikten sonra kullanılan “demineralized freezedried boneallograft (demineralize dondurarakkurutulmuş kemik allogrefti) (DFDBA)”ler mevcut. Bu greft malzemelerin içerdikleri “Bone morphogenic protein (BMP)” (kemik morfojenik proteini) ile yeni kemik yapımını desteklediği gösterilmiş bulunuyor. BMP ve diğer polipeptid büyüme faktörleri (Plateletderived growth factor (PDGF), transforming growth factorbeta(TGFbeta), in sulinlike growth factors (IGFI, IGFII)) rejeneratif amaçlı olarak çeşitli taşıyıcılar aracılığıyla tek başına veya kemik greft malzemeleriyle birlikte de kullanılmakta. Xenograft olarak isimlendirilen ve farklı türlerden elde edilen greft malzemeleri de rejeneratif amaçlı olarak kullanılmaktadır. Bunlar arasında sığır kaynaklı hidroksiapatit (Osteograf®, BioOss®), doğal mercandan elde edilen 100200 mikron gözenek büyüklüğüne sahip kalsiyum karbonat (Biocoral®) sayılabilir. Polimetilmetakrilat (PMMA), polihidroksietilmetakrilat ve kalsiyum hidroksit esaslı HTR polimer de bir diğer kemik greft malzemesi. Kalsiyum fosfat’dan oluşan biyoseramik malzemeler de kullanılmakta. Hidroksiapatit (HA) ve trikalsiyumfosfat en yaygın olarak kullanılanlarıdır. 190200 mikron gözenek büyüklüğüne sahip (Interpore®) ve 300400mikron gözenek büyüklüğüne sahip partikül (OsteoGen®, OsteoGraf ®) yapıda HA greft malzemeleri de bulunuyor. Silisyumkalsiyumfosfor ve sodium oksitlerden oluşan biyoaktif camlar da (BioGlass®, BioGran®, PerioGlass®) greft malzemesi olarak kullanılıyor.
Dişeti dolgusunun yeniden yapıştırılması için, yönlendirilmiş doku rejenerasyonu tekniğinin ve kemik greftlerinin kullanımının yanında alternatif bir yaklaşım da, kök gelişimi sırasında gerçekleşen olayları taklit etmek. Bu amaçla da mine matris proteini olan Emdogain® kullanılmakta.
Tüm bu greft malzemelerin yanısıra son zamanlarda hastanın kendi kanından elde edilen, pıhtı pulcukları açısından zengin plazma jel, içerdiği kemik yapımını indükleyen PDGF ve TGFbeta nedeniyle oldukça yaygın olarak tek başına veya diğer greft malzemeleri ile birlikte kullanılmakta.
Biyomalzemeler gün geçtikçe önemi ve uygulama alanı artan biyouyumlu, güvenilir, etkin, doğal ya da yapay kökenli; organ, doku ya da vücut işlevlerini iyileştiren, artıran veya onların yerini tutan maddeler. Biyoetkin moleküller ise peptid, protein, polisakkarid ve nükleotid yapısında olabilen, canlıların yapısında doğal olarak bulunan ve işlevleri nedeniyle etkin ilaç molekülleri olarak kullanılan maddeler. Malzeme bilimi ve biyoteknolojideki gelişmeler birbirini beslemekte ve kontrollü salım sistemlerinin tasarımında ve üretiminde yeni olanaklar ortaya çıkmakta.
Kontrollü Salım
Kontrollü salım, etkin maddenin bir sistem içerisinden istenilen sürede, belirlenmiş bir hızla ve gereken miktarda çıkacak şekilde tasarımının yapıldığı bir yöntemdir. Farklı uygulama yollarından verilmek üzere veya etki yerine hedeflendirilmek üzere hazırlanan taşıyıcı sistemler de kontrollü salan sistemler arasında sayılır. Bu sistemlerin en yaygın ve eski uygulamaları, sağlık alanında ilaç taşınmasına yöneliktir ve ilacın taşınması saatlerden yıllara kadar sürebilir.
Kontrollü salım tıp, eczacılık, kimya, çevre, tarım ve veterinerlik alanlarında gereksinim duyulan ve uygulamaları olan bir konu. Tarımda ve çevrenin korunmasıyla ilgili uygulamalarda gübreler veya böcek öldürücüler, kontrollü salım yapan sistemlerde, doğaya zarar vermeden, düşük miktarlarda kullanılarak etkili sonuçlar alınabiliyor. Kimyasal işlemlerde, fermentasyon ortamına eklenen enzimler gibi pahalı ve atık sorunu yaratan malzemelerin kontrollü olarak salınması yoluyla, üretimde süreklilik sağlanıyor. Veteriner hekimlikte parazit ilaçlarının, hormonların, aşıların, antibiyotiklerin, süt verimini artıran maddelerin, doğum kontrolü ilaçlarının kontrollü salım uygulamaları var. Etkin maddeler hayvanların tasmasına veya kulağına takılan küpelere yükleniyor. Kedi kumlarına parfümlü mikroküreler karıştırılıyor, ev hayvanı bakımının böylelikle daha temiz ve kolay hale getirilmesine çalışılıyor.
Kontrollü salımın başlıca uygulama alanı, ilaç taşınması. İlaçların etki gösterebilmeleri için, önce etkin maddeyi taşıyan ve dozaj şekli adı verilen sistemlerden çıkmaları, daha sonra güvenli ve etkin olarak kana karışmaları, dokulara dağılmaları ve sonunda canlı dışına atılmaları gerekir. Kana karıştıktan sonra dozun etkili miktarın üzerinde ve zehirli miktarın da altında olan bir aralıkta sürdürülmesi gerekir. Alınan her doz ilaç, kanda kendine özgü yarılanma ömrüne göre bir doruk noktaya ulaşır ve daha sonra azalarak etkili miktarın altına iner, sonunda da vücuttan tümüyle atılır. Geleneksel ilaçlarda alınan ilacın etki yerini seçmesi veya kana kontrollü olarak karışması söz konusu değildir ve her çıkış inişten sonra, tekrar yüksek dozda ilaç almak gerekir.
Yeni ilaç uygulamalarındaysa ilacın vücutta önceden planlanmış bir sürece göre etkinlik göstermesi ve daha uzun aralıklarla, düşük dozda ilaçla, yan etkiler görülmeksizin tedavi yapılması amaçlanmakta. Bu amaçlara kontrollü salım sistemleri ile ulaşılabiliyor ve ilacın dolaşımdaki ömrünü uzatma, emilimini hızlandırma ve etki yerine hedeflenebilirliğini sağlamanın yanında, aşıların koruyuculuğunu artırmada da başarı
Kontrollü salım sistemlerinin yüklenen etkin maddelere göre sınıflandırılması
Geleneksel maddeler
Kimyasal sentezle elde edilen moleküller
Bitkisel ve hayvansal dokulardan ayırma ve ayrıştırma yoluyla elde edilen biyolojik maddeler
Mikroorganizmalar aracılığı ile genetik işlem yapılmaksızın üretilen ürünler
Radyoaktif maddeler
Biyoteknoloji üürünü bbiyoetkin maddeler
Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen peptid ve protein yapıdaki moleküller
Peptidprotein ilaç etkin maddeleri
Monoklonal antikorlar
Aşı antijenleri
Küçük biyolojik moleküller
Antibiyotikler
Vitaminler
Nükleotidler
• DNA, RNA, antisense oligonükleotidler sağlanıyor.
Kontrollü salım ile tek uygulamada ilacın kanda uzun süre etkin düzeyde kalması sağlanır, fizyolojik ortamda proteinler gibi kolay parçalanan ilaçlar enzimlerin yıkıcı etkisinden korunur, hedeflemeyle hasta bölge yerine, bütün vücudun etkilenmesi önlenir, doz sayısı azaldığı için hasta uyuncu artar ve hastanın bakımı kolaylaşır. Bu sistemlerin sakıncalı yanıysa, istenildiği zamanlarda tedavinin durdurulamaması.
Maddenin sistemden dışarı çıkışı sıfır dereceden veya birinci dereceden bir kinetikle olur. Genellikle salımın sıfır derece kinetiğe, yani kandaki ilaç düzeyinin ilacın dozlama aralığı süresince aynı kaldığı denkleme uyması istenir.
Etkin maddelerin sistemden salımı:
Difüzyonla, Çözücü uyarımıyla (çözücünün sisteme girmesine bağlı olarak gelişen ozmotik etki veya şişmeyle), Aşınmayla (pH ve hidrolize dayalı kimyasal enzimlere bağlı biyolojik etkiler sonucu polimerin parçalanması ya da ilacın polimerden kimyasal olarak ayrılmasıyla) olabilir.
Kontrollü salım sistemleri taşıdıkları etkin maddelere, hazırlandıkları malzemelere, taşıyıcı şekline ve uygulama yoluna göre sınırlandırılabilirler.
Kimyasal sentez veya doğal malzemeden ayırma yoluyla elde edilen geleneksel etkin maddelerin yanısıra biyoteknoloji ürünü biyoetkin ilaç molekülleri de kontrollü salım sistemleriyle uygulanıyor. Peptid ve proteinler biyolojik ortamda kolay parçalanan, dayanıksız, zor emilen, dolayısıyla kana karışması zor olan büyük moleküller ve ilaçlarının hazırlanmasında sorunlar var. Ayrıca, kandan ayırmayla elde edilen eski biyolojik malzemelerin az miktarda üretilebilmelerinin yanında, hastalık virüslerini ve antijenik etki gösteren maddeleri taşıma olumsuzlukları da sağlık alanındaki uygulamalarını kısıtlamış durumda.
Bugün peptid ve proteinler rekombinant DNA teknolojisiyle hayvan ve mikroorganizma hücrelerinde veya transgenik hayvanların sütünde fazla miktarlarda, daha saf ve tamamen insan geninden kaynaklanmış olarak üretilebildikleri için, hem etkin madde, hem de taşıyıcı olarak kullanılmaları yaygınlaşmakta.
Monoklonal antikorlar, vücuda giren yabancı maddeyi tanıyıp onu zararsız hale getirmek üzere üretilen ve her antijenin yüzeyindeki belirleyicilerden yalnız bir tanesine hedeflenerek kilitlenen büyük protein molekülleri. Hastalık tanısında, tedavide, saşaştırmada ve ilaç hedeflemede kullanılıyorlar. Kanser ilaçlarına tutturularak ilacın tümöre hedeflendirilmesini sağlıyorlar.
Nükleotidler, DNA ve RNA gibi iki iplikli sarmal veya antisens oligonükleotidler gibi tek iplikli yapıda olup gen tedavisinde ya da genetik bağışıklamada kullanılan moleküller. Gen tedavisinde, nükleotidlerin kontrollü salımı zorunlu. Protein üretiminin başarılması için DNA’nın çekirdeğe, RNA’nın sitoplazmaya parçalanmadan ve yan etki göstermeden ulaşması gerekiyor. Aşırı eksi yüklü ve büyük moleküllü DNA ve RNA’nın yerine ulaşması için pek çok engelin aşılması gerekiyor
Kontrollü salım sistemlerinin uygulama yollarma göre sınıfandırılması:
Enjeksiyon yolu Kas içine, damar içine, karın zarı içine iğne ile
Oral yol Ağızdan yutma şeklinde
Oküler yol Gözün korneası üzerine veya kenar boşluklarına sürme veya yerleştirme ile
Nazal yol Burun mukozasına yapıştırma yoluyla
Bukkal yol Ağız içi mukozasına yapıştırma yoluyla
Pulmoner yol Akciğerlere ağız veya burundan püskürtme yoluyla
Vajinal yol Vajina veya rahim içine uygulama
Kolon yolu Kalın bağırsağa ağız veya anüs yolu ile uygulama
Rektal yol Anüs yoluyla kalın bağırsağın en alt bölgesine uygulama
Transdermal yol Cöğüs, kol ve kulak arkası derisi üzerine yapıştırma yoluyla uygulama
Cerrahi yol Beyin, kemik, derialtı dokulara cerrahi yoldan implant uygulaması
Kontrollüs salım sistemlerininhazırlanmasında kullanılan biyomalzemelerin sınıflandırılması:
Doğal biyomalzemeler
Protein Yapıda: albumin, jelatin, kollajen, gluten, kazein, fibrinojen, fibronektin, antikorlar,
fieker Yapıda: Aljinat, dekstran, kitin, kitosan, nişasta, selüloz, pektin
Lipid Yapıda: Stearik asit, etil stearat, tristearin, hidrojenlenmiş bitkisel yağlar, fosfolipidler (soya veya yumurtadan elde edilen lesitin ve onun türevleri olan posfatidil kolin, fosfatidil etanolamin gibi maddeler).
Nükleotid yapıda: Plazmit DNA
Diğer: Kalsiyum fosfat, seramikler Yapay biyomalzemeler
Biyoparçalanabilir
Poli(alkilsiyanoakrilatlar) (PACA)
Poli (ahidroksi asitler)
poli (laktik asit)PLA
poli (glikolik asit)PGA
poli (laktik koglikolik asit)PLGA
Poli (ortoesterler)
Poli (amino asitler)
Poli (kaprolakton)
Poli (üretan)
Biyoparçalanamaz
Hidrojeller poli(hidroksietil metakrilat)PHEMA, poli (vinilasetat)PVA, poli(metoksietilmetakrilat), poli (vinilalkol)PVA, poli(etilenoksit)PEO, poli(etilenglikol)PEG vb.
Silikonlarpoli(dimetilsiloksan)PDMS
Etilenvinil asetat kopolimeriPEVAc
Poloksamerler
Uygulama Yolları
Kontrollü salan ilaç sistemleri, değişik uygulama yollarıyla verilebilir. İlacın özelliklerine göre veriliş yolu seçilir ve ilacın tasarımı yapılır. Proteinler ısı, ışık, nem, karıştırma gibi dış etkenlerle enzimler ve pH gibi biyolojik çevre koşullarından çok fazla etkilendiklerinden, şu anda piyasada bulunan peptid ve protein ilaçların hemen hemen tamamına yakını, enjeksiyon yoluyla doğrudan kan dolaşımına veriliyor.
Enjeksiyonla ilaç uygulanması hasta uyuncunun en az olduğu, üretim teknolojisi karmaşık ve pahalı bir yoldur ve sayılan bu olumsuzluklar, peptid ve proteinlerin farklı uygulama yollarından verilmesi için çalışmaların artmasına neden olmuştur. Ağız yolu en fazla yeğlenen yoldur ve ilacın mide bağırsak kanalında kontrollü olarak salınması istenir.
“Transdermal” taşıyıcılarda, deriden kan dolaşımına geçmek üzere yapıştırılarak uygulanan ilaçlar, edilgen difüzyonla, iyontoforez denilen elektik uygulamasıyla veya ultrasonla deriden emilirler.
Biyomalzemeler
Kontrollü salım sistemlerini hazırlamakta kullanılan biyomalzemeler, doğal veya sentetik olarak elde edilebilen polimerik moleküllerdir ve sayıları gün geçtikçe artmaktadır. Doğal malzemelerin yüzeyi aldehitlerle çapraz bağlama yoluyla değiştirilir ve salımın hızı ayarlanır. Tabloda görülen doğal malzemeler, etkin madde taşınmasında önemi artan biyomalzemeler durumuna gelmişlerdir. Deniz kabuklarından elde edilen ve artı yüklü olan kitosan, gen taşınmasında elverişli bir malzemedir.
Bakteride bulunan ve kendini eşleyip çoğalabilen, plazmid DNA denilen halkasal DNA’lar, etkin proteini kodlayan genden başka, üretimi başlatan, ilerleten, durduran gen dizinlerini de içerecek şekilde klonlanarak hücre içine kontrollü gen taşınmasında, yani gen tedavisinde kullanılan taşıyıcılardır. Bu taşıyıcıların etkin dayanıklı ve güvenilir şekilde önce hücreye sonra da çekirdeğe taşınması için de kontrollü salım sistemlerine gereksinim vardır.
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nce (FDA) onaylanmış, yapay polimerik taşıyıcıyla hazırlanan ve ilk kontrollü salım yapan peptid ilaç, Lupron Depo, adıyla prostat kanserlerinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bulunuyor. Bu ilaçta kullanılan PLGA (polilaktikkoglikolik asit), parçalandığı zaman vücutta şeker metabolizması sırasında bir ara ürün olarak bulunan laktik asite dönüştüğü için zehirli etkisi olmayan, insanlarda kullanılması yasal olarak onaylanmış ticari bir ürün.
Kontrollü Salım Sistemleri
Adenovirüs modeli
Kontrollü salım sistemlerinin en yaygın ve tipik örnekleri, polimerik mikropartiküller ve nanopartiküller. Mikropartiküller, çapları bir mikrometreden birkaç mikrometreye kadar olan, nanopartiküller ise çapları 101000 nanometre arasında değişen katı parçacıklardır. Kapsül, matris veya kapsüllenmiş matris şeklinde olabilirler. Kapsüllerde etkin madde bir çekirdek oluşturur; üzeri biyomalzemeyle kaplanır. Matris yapıdaki kürelerdeyse etkin madde sistemin içerisine hapsedilir veya sistemin yüzeyine tutturulur. Damara veya kas içerisine enjeksiyonla, ağız yoluyla, akciğerlere püskürterek veya kemik boşluklarını doldurmak üzere implante edilerek kullanılırlar. Kemik dokusundaki kayıplarda kemik oluşumunu uyarmaları için büyüme faktörleri veya antibiyotiklerle yüklenerek uygulanırlar. Etkin madde özellikleri, ilacın veriliş yolu, hedef bölge, tedavi
Alyuvarlar ve pıhtı pulcukları nin süresi, hastalığın ve hastanın durumu, sistem tasarımında dikkate alınması gereken ölçütlerdir.
Proteinlerin kontrollü salımı için polietilenglikol (PEG) ile kimyasal yöntemlerle tutturulması da geçerli bir yöntem. PEG parçalanmadığı ve kan elemanları ile etkileşmediği için hem proteinin dolaşımdaki ömrünü uzatır, hem de etkinliğini hiç bozmadan ortama verilmesini sağlar.
Gen tedavisi amacıyla, adenovirüs veya retrovirüs adı verilen virüsler ya da viral olmayan taşıyıcılar kullanılır ve taşıyıcı sistemin kimyasal ve biyolojik özellikleri ayarlanarak gen aktarılabilir. Gen açma kapama sistemi olarak tanımlanan kontrollü salım sistemlerindeyse dışardan uygulanan bir ilaç ile genin etkinleşmesi ve çalışması sağlanır, ilaç olmazsa gen çalışmaz ve sistem durur.
Hücre zarının yapısında bulunan fosfolipidlerle biyolojik zarlara benzer yapıda hazırlanan ve çift tabakalardan oluşmuş tek veya çok katlı lipozomlara, hem suda çözünen hem de yağda çözünen maddeler yüklenebilir ve kontrollü salım sağlanır. Katyonik lipidlerle hazırlanan gen taşıyıcı sistemler umut verici. Lipozomlar da polietilen glikol ile işlenerek dolaşımdaki ömürleri uzatılabilmekte.
Hastalıklara doğru tanı konabilmesi için radyoaktif görüntüleme maddeleri, kontrollü salan sistemler içerisinde uygulanıyor.
Cerrahi alanlarda organ ve doku onarımında ya da yanık ve yara iyileşmelerinde büyüme faktörlerini, genleri veya antibiyotikleri içeren, kontrollü salım yapan doku yamaları (greftler) veya damar destekleri (stentler) uygulanıyor.
İnsülin yarım yüzyıldır üzerinde sürekli çalışılan bir ilaç ve deri altına iğne ile uygulandığı biçimlerinin yanında, yamalar, pompalar ve özellikle de ağız yolu ile uygulandığı biçimler açısından çok yönlü araştırılmış durumda. Yakındaysa ağızdan uygulanan insülinler kullanılmaya başlanacak.
Kontrollü’ salım sistemlerinin şekillerine göre sınıflandırılması
Geleneksel fiekiller
• Kaph tabletler
• Matriks tabletler
• Kapsüller
• Kürecikler
• Kaplama zarları
(emülsiyonlar)
Yeni Taşıyıcı Sistemler
• Mikrokapsüller
• Mikroküreler
• Nanokapsüller
• Nanoküreler
• Lipozomlar
• Niozomlar
• Katı lipid nanoküreler
• Mikrosüngerler
• Boncuklar
• Vücut sıcaklığıyla
katılaşan jeller
implantlar ve Aygıtlar
• Mini pompalar (ozmo
tik, gazh veya elektrikli)
• Tuşlu yamalar
• Halkalar
• Diskler
• Silindirler
Yamalar ve filmler
(pasif veya elektrikli)
Stentler
Greftler
Doğal Sistemler
• Alyuvarlar
• Antikorlar
• Virüsler
• Plazmid DNA
İmplantlar cerrahi yöntemlerle deri altına veya dokulara yerleştirilir. Pompa şeklinde olan implantlarda ilaç kan dolaşımına küçük bir delikten çıkarak karışır. Sistemden çıkış basınçla olur. Silindir şeklindeki implantların yarı geçirgen bir zarla kaplanmış olan tabanından giren sıvı, diğer tabandaki küçük delikten ilacın çıkmasını sağlar. İki bölmeli sistemlerde bölmenin birine şorokarbon gazları, diğerine ilaç çözeltisi konur. Gaz genleştikçe ilaç dışarı çıkar. Elektrikli olanlarda doz ve salım hızı kontrol düğmeleriyle ayarlanarak verilen akımla pompa hareket eder ve ilaç serbestleşir. Pompalar küçük, plazma proteinleri ve dokularla geçimli olmalıdır. Pompalarla tekrar tekrar iğne yapma ve enfeksiyon kapma olumsuzlukları giderilirken, ilacın sızması ve istenildiği zaman çıkartılamaması sakıncaları vardır.
Çekirdeksiz hücreler olan alyuvarlar, içleri boşaltıldıktan sonra etkin maddeyle doldurularak kontrollü salım amacıyla kullanılıyorlar. Boşaltılan alyuvar çeperi, lipid ve protein içeren bir yapı ve kimyasal işlemlerle güçlendirildikten sonra canlıya aktarılıyor. Bu uygulama en fazla yapay kan geliştirilmesinde umut vaadediyor.
Hedeflendirilmiş sistemlerle kontrollü salımda ilacın yalnız hasta bölgede etkili olması amaçlanır ve bu, edilgen veya etkin sistemlerle sağlanır. Edilgen hedeflemede taşıyıcının parçacık büyüklüğü önemlidir ve organların yabancı parçaları bir elek gibi seçmesine bağlı olarak istenilen yere gönderilir. 10 mikrometreden büyük parçacıklar akciğerlerde tutulur; parçacıklar küçüldükçe böbreğe, karaciğere ve diğer organlara ulaşılır.
Etkin hedeflemedeyse sisteme manyetik maddeler yerleştirilerek, dışarıdan uygulanan mıknatısla hedefleme yapılır veya hücrelerin yüzeyindeki hücreye özgü almaçlara (reseptör) tutturucu maddeler kullanılarak hedefleme yapılır. Bu amaçla en fazla antikorlardan yararlanılır.
Kontrollü salım sistemlerinin ilk örnekleri olan kaplı tablet, kapsül ve küreciklerden mikroparçacıklı sistemlere kadar çok fazla seçeneğin bulunduğu çalışmalarda amaç, tüm etkin madde uygulamalarının biyomalzemelerle kontrollü olarak yapılabilmesidir.
